ESTRUTURA E FUNÇÃO DO COMPLEXO FATOR VIII-FATOR DE VON WILLEBRAND
O fator VIII é sintetizado no fígado e nos rins e o fator de von Willebrand (vWF) é fabricado nas células endoteliais e nos megacariócitos. Os dois se associam para formar um complexo na circulação. O vWF também está presente na matriz subendotelial dos vasos sanguíneos normais e nos grânulos α das plaquetas. Após lesão endotelial, a exposição do vWF subendotelial causa a adesão das plaquetas, primariamente pelo receptor plaquetário de glicoproteína Ib (Gplb). O vWF circulante e o vWF liberado dos grânulos α das plaquetas ativadas podem ligar-se à matriz subendotelial exposta, contribuindo, adicionalmente, para a adesão e ativação das plaquetas. As plaquetas ativadas formam agregados hemostáticos; o fibrinogênio (e possivelmente vWF) participa da agregação por interações que formam pontes com o receptor plaquetário de glicoproteína llb/llla (Gpllb/llla). O fator VIII participa da cascata de coagulação como um cofator para a ativação do fator X na superfície das plaquetas ativadas.
Os dois distúrbios hemorrágicos hereditários mais comuns, a hemofilia A e a doença de von Willebrand, são causados por defeitos qualitativos ou quantitativos envolvendo o fator VIII e o vWF, respectivamente. Antes de discutirmos esses distúrbios, será interessante revisar a estrutura e a função dessas duas proteínas, que estão presentes juntas no plasma como parte de um grande complexo único.
O fator VIII e o vWF são codifi cados por genes separados e são sintetizados em células diferentes. O fator VIII é um cofator essencial do fator IX, que converte o fator X em fator Xa. Ele é fabricado em diversos tecidos; as células endoteliais sinusoidais e as células de Kupffer no fígado e as células epiteliais tubulares nos rins parecem constituir fontes particularmente importantes. Quando o fator VIII atinge a circulação, ele se liga ao vWF, que é produzido pelas células endoteliais e, em menor grau, pelos megacariócitos, que são a fonte do vWF encontrado nos grânulos α das plaquetas. O vWF estabiliza o fator VIII, que tem uma meia-vida de aproximadamente 2,4 horas, quando livre, e de 12 horas, quando ligado ao vWF na circulação.
O vWF circulante existe na forma de multímeros que contêm até 100 subunidades que podem exceder 20 x 106 dáltons em massa molecular. Além do fator VIII, esses multímeros interagem com várias outras proteínas envolvidas na hemostasia, incluindo colágeno, heparina e possivelmente as glicoproteínas da membrana plaquetária. A função mais importante do vWF é promover a adesão de plaquetas à matriz subendotelial. Isso ocorre pelas
interações de formação de ponte entre a glicoproteína Ib-IX das plaquetas, vWF e componentes da matriz, como o colágeno. Parte do vWF é secretado pelas células endoteliais diretamente para a matriz subendotelial, onde permanece pronto para promover a adesão plaquetária, se o revestimento endotelial for rompido.
As células endoteliais e as plaquetas também liberam vWF na circulação. Após lesão vascular, este segundo pool de vWF liga-se ao colágeno na matriz subendotelial para aumentar ainda mais a adesão plaquetária. Os multímeros de vWF também podem promover a agregação das plaquetas pela ligação a integrinas GpIIb/Illa ativadas; essa atividade pode ser particularmente importante em condições de alto estresse de cisalhamento (como ocorre em pequenos vasos).
Referências:
Patologia - Bases Patológicas das Doenças - Robbins & Cotran - 8ª Edição - 2010
Patologia - Bogliolo - 8ª Edição - 2011
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